HomePage
Карта сайта
Как со мной связаться?
Отправить мне E-mail
Анкетные данные автора
Кафедра анестезиологии и реаниматологии СПб МАПО
Специализация автора
Профессиональное увлечение автора
Научные публикации автора
Личный политический опыт автора
Культура, язык, история СССР
Технические идеи, до окторых пока не дошли руки
Кое-что о Лебединских...

ОСТРЫЙ РАБДОМИОЛИЗ:

АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ

А.А. Триадский, К.М. Лебединский, В.А. Мазурок

Кафедра анестезиологии и реаниматологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Адрес: 193015, СПб., ул. Кирочная, д. 41, СПбМАПО, кафедра анестезиологии и реаниматологии, тел. и факс (812) 275-1942; Е- mail : air _ spb _ mapo @ mail . ru ; УДК 616 - 089.5 - 06

Возрождение ингаляционной анестезии, совершенно справедливо провозглашенное сегодня Федерацией анестезиологов и реаниматологов России одной из приоритетных задач развития специальности в нашей стране, вновь ставит на повестку дня вопрос о так называемой злокачественной гипертермии (ЗГ). Как известно, в основе этого тяжелейшего осложнения общей анестезии лежит развитие острого массивного рабдомиолиза в результате четко идентифицированного сегодня фармакогенетического дефекта. При этом невысокая пока частота ЗГ в России в значительной мере связана с дефицитом современной наркозной аппаратуры и, как следствие, заметным преобладанием внутривенной анестезии, а современные публикации по ЗГ на русском языке практически отсутствуют. Нельзя забывать и о том, что рабдомиолиз, в том числе фатальный, может развиться как осложнение инфекций, экстракорпорального кровообращения, а также терапии широко применяемыми сегодня статинами, НПВС, нейролептиками, препаратами антигистаминного и серотонинпозитивного действия, цитостатиками, фибринолитиками, высокими дозами глюкокортикоидов на фоне применения аминостероидных миорелаксантов и т.д. [3, 7]. При этом, в отличие от «анестезиологического» рабдомиолиза, в большинстве подобных ситуаций роль наследственного фактора так и остается неясной. В силу этих причин авторы считают своевременным напомнить о метаболическом механизме ЗГ, правилах ее диагностики и лечения, атипичных формах острого рабдомиолиза, а также поделиться собственным опытом ведения подобных пациентов.

Итак, ЗГ – редкое жизнеугрожающее фармакогенетическое заболевание с различным типом наследования, проявляющееся острым гиперметаболизмом скелетной мускулатуры и возникающее обычно в результате общей анестезии с применением специфических запускающих препаратов («триггеров»). ЗГ всегда характеризуется резким повышением потребления кислорода, продукции углекислого газа, лактата и тепла, иногда – мышечной ригидностью и нередко приводит к рабдомиолизу [2, 3, 7].

Описания случаев необъяснимой гибели пациентов, чаще детей, на фоне высокой лихорадки во время и после ингаляционной анестезии, появились в литературе на рубеже XIX и ХХ веков. Так, в ноябре 1900 года Нью-Йоркская академия медицины обсуждала проблему послеоперационного теплового удара , чреватого летальным исходом [1]. В 1916 г. A.V. Moschcowitz опубликовал описание уже 12 наблюдений периоперационной гипертермии [5]. В 1929 г. появилась статья французского детского хирурга и ортопеда Louis Ombredanne (1871–1956), который вместе с J. Armingeat описал у оперированных новорожденных так называемую «бледную гипертермию» [6]. Наследственный характер синдрома впервые выявили в 1960 году M.A. Denborough и R.R.H. Lovell , опубликовав сообщение о периоперационной гипертермии у молодого человека, 10 из 24 родственников которого к тому времени погибли в результате наркоза [4].

Средняя частота синдрома у взрослых составляет 1 на 50–60.000 случаев применения сукцинилхолина, и 1 случай на 220.000 общих анестезий без сукцинилхолина. Примерно 80% наблюдений составляют мужчины. У детей частота синдрома достигает 1 случая на 15.000 общих анестезий. Значительно чаще встречаются неразвернутые и абортивные формы – в среднем 1 случай на 4.500 общих анестезий с применением триггерных препаратов. У детей эта частота выше, чем у взрослых, причем описаны случаи заболевания у детей 5- и 6- месячного возраста [2, 7].

Показано, что основной механизм патогенеза состоит в неспособности саркоплазматического ретикулума удерживать ионы кальция. В итоге к онцентрация Са 2+ в саркоплазме , иногда превышающая норму до восьмикратной величины, запускает генерализованное мышечное сокращение, включающее в себя активацию сократительных белков, гидролиз макроэргов, поглощение кислорода и, вследствие нулевой механической работы, резко повышенное образование тепла. Важно подчеркнуть, что такое мышечное сокращение никак не связано с нервными импульсами, осуществляется непрерывно по тетаническому типу; в этом коренное отличие криза гипертермии от физически сходного нормального дрожательного термогенеза.

Неразрешающееся генерализованное сокращение приводит к массивному образованию СО 2 , ишемии сокращенных мышц, накоплению лактата, разобщению окисления и фосфорилирования, росту локального и системного кислородного долга. Последствия для организма заключаются в тяжелейшей гипоксии, для мышечной ткани – в разрушении саркомера, главными индикаторами которого являются ионы К+ и Са2+, креатинфосфокиназа (КФК) и миоглобин. Таким образом, первичный процесс затрагивает лишь поперечнополосатые мышцы, но в дальнейшем грубые метаболические и электролитные нарушения приводят к декомпенсации кровообращения, отеку легких и головного мозга, почечной недостаточности, синдрому ДВС и другим расстройствам, в конечном итоге ведущим к полиорганной несостоятельности.

Одной из доказанных причин развития ЗГ является наследственный дефект рианодинового рецептора ( RYRI ) – комплекса из 4 белковых субъединиц, соединяющего Т-трубочки с саркоплазматическим ретикулумом [7]. Работает рецептор как канал, через который Са 2+ выходит из ретикулума в саркоплазму.

Активаторами канала являются низкие (микромолярные) концентрации самого кальция, АТФ и его аналоги, кофеин, полиамины, ионы тяжелых металлов, жирные кислоты и их производные и ряд других веществ. Из препаратов для анестезии доказанные триггеры – лишь сукцинилхолин и все галогенсодержащие ингаляционные анестетики, подозревается триггерная роль аминостероидных недеполяризующих миорелаксантов, кетамина и фенотиазинов. Возможными триггерами являются интенсивная мышечная работа и стресс, в частности, тяжелая травма; выделяют даже стресс-обусловленную форму ЗГ. Безопасными с точки зрения развития ЗГ считаются бензодиазепины, барбитураты, бутирофеноны, бензилизохинолиновые миорелаксанты, опиаты, местные анестетики [3, 7].

Генетика злокачественной гипертермии впервые была изучена у свиней, где синдром наследуется аутосомно-рецессивно. У людей в 19-й хромосоме выявлена доминантная мутация гена рианодинового рецептора. Нередки, однако, семьи с доказанной предрасположенностью к ЗГ, в которых не обнаруживают никакого гена, отвечающего за дефектный рецептор. Кроме того, у предрасположенных людей выявлено нарушение метаболизма некоторых жирных кислот, а иногда также имеются дефект натриевых каналов или так называемая «болезнь центрального стержня». В итоге ЗГ людей считают гетерогенным заболеванием, наследуемым по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью и связанным с некоторыми другими наследственными расстройствами [2].

Проявления криза можно разделить на признаки гиперметаболизма и аномального поведения мышц. Клиника включает тахикардию и аритмии, нестабильность гемодинамики, тахипноэ, цианоз, гипертермию и мышечную ригидность. Подчеркнем, что лихорадка, давшая название синдрому, в действительности встречается менее чем в трети наблюдений. Один из самых ранних симптомов – тризм после введения сукцинилхолина; его специфичность в отношении развития криза достигает 50%. Из мониторных признаков наиболее ранним является быстрое повышение концентрации углекислоты в конечной порции выдоха (PETCO2).

Наиболее важные лабораторные находки – резкий подъем веноартериальной разницы по углекислоте, нарастающая артериальная гипоксемия и смешанный ацидоз. Позднее добавляются подъем плазменных уровней индикаторных ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ и наиболее специфичного маркера – КФК-ММ до 10.000 Ед/л и более), гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипермагниемия, миоглобинемия, а затем миоглобинурия. Последующие изменения, свойственные тяжелой гипоксии и эндогенной интоксикации, носят неспецифический характер. В дальнейшем результатом массивного рабдомиолиза может стать выраженная мышечная слабость с полным или частичным регрессом.

Нередко симптомы криза появляются либо спустя некоторое время после применения триггерных препаратов, либо на этапе пробуждения. Часто встречаются атипичные формы ЗГ – абортивная (легкая, с неполной клиникой) и прогредиентная (отсроченная на сутки и более и/или медленно текущая). По-видимому, многие случаи просто не диагностируются: преходящие необъяснимые нарушения состояния пациентов не связывают с этим синдромом, игнорируя необычные лабораторные находки. Однако и в этих атипичных случаях запоздалый диагноз и неадекватная терапия могут привести к фатальным результатам.

Анамнестические указания на предрасположенность к ЗГ можно разделить на три группы. Во-первых, это аналогичные состояния у самого больного или его кровных родственников во время или после анестезии, случаи «смерти от наркоза» в семье. Во-вторых, необычные реакции на триггерные вещества, в частности, кофе. Наконец, разнообразные симптомы необычного поведения («нестабильности») поперечнополосатых мышц, в особенности связанные с отклонениями температурного режима, такие как:

•  лихорадка, чувство одервенения мышц и/или потемнение мочи после интенсивной физической работы или пребывания в условиях высокой температуры;

•  высокая лихорадка при незначительных инфекциях;

•  отсутствие колебаний температуры тела в течение суток;

•  фебрильные судороги и «белая» гипертермия в детском возрасте;

•  избыток силы при недостатке координации, частые переломы;

•  мышечная кривошея, косоглазие или птоз;

•  мышечная слабость и ряд генетических заболеваний мышечной системы [2].

В основе рекомендаций по лечению криза Ассоциации по злокачественной гипертермии США (MHAUS, 1994) – немедленное прекращение введения триггерного препарата, активное физическое охлаждение, коррекция аритмий, КОС и электролитных нарушений, профилактика развития ОПН и безотлагательная терапия препаратом, блокирующим Са 2+ -каналы саркоплазматического ретикулума. Внедрение этого специфического средства – дантролена – в течение одного десятилетия привело к снижению летальности при кризе с более чем 70% до примерно 5%. Начальная доза препарата составляет 2–3 мг/кг в/в, а общая достигает 20 мг/кг [7]. К сожалению, в РФ дантролен в настоящее время не зарегистрирован. Из доступных средств упомянем новокаинамид (до 17 мг/кг в/в) и сульфат магния (4–16 мг/кг?ч в/в), применение которых также позволяет в ряде случаев справиться с кризом.

Наши собственные наблюдения наглядно демонстрируют «многоликий» характер ЗГ, ничуть не умаляющий сопряженные с нею опасности. В первом из них речь идет о пациенте Ф., 44 лет, оперированном в срочном порядке по поводу разрыва кисты лейомиомы желудка. Ввиду разлитого перитонита больной потребовал интенсивной инфузионной подготовки, и все же анестезия протекала с эпизодами артериальной гипотензии; для интубации трахеи использовали сукцинилхолин. По окончании анестезии неадекватность самостоятельного дыхания потребовала продленной ИВЛ. Отмечены также умеренная тахикардия до 110 мин–1 на фоне нормоволемии и нормотензии. Обращали на себя внимание мышечная дрожь и гипотермия с аксиллярной температурой 33,4 °С, потребовавшая согревания пациента. Адекватное дыхание восстановилось лишь спустя 10 ч после анестезии и около 5 ч до экстубации больной самостоятельно дышал через трубку. Однако утром следующего дня дыхательная недостаточность вновь наросла, потребовав реинтубации и возобновления ИВЛ. Далее объемы самостоятельного дыхания прогрессивно снижались, сохранялась тахикардия, начал падать диурез. Через сутки после анестезии отмечена лихорадка, устойчивая к медикаментам. Справиться с гипертермией, максимум которой составил 40,1 °С, удалось через 9 ч физическим охлаждением. Уже после нормализации температуры отмечен эпизод желудочковой экстрасистолии. На следующие сутки нарастала ОПН, полностью исчезло самостоятельного дыхание, появились ригидность и резкая болезненность при пальпации всех мышц. Предположение о остром рабдомиолизе подтвердил уровень КФК > 2300 ед/л . Прогрессирование олигоанурии, гиперкалиемии и азотемии, декомпенсация кровообращения с повторными эпизодами аритмий на четвертые сутки привели к смерти больного.

Клиника этого случая подчеркивает всю условность термина “злокачественная гипертермия”. Эпизод гипертермии был нетяжел и отсрочен на сутки, а ригидность и болезненность мышц появились и того позже. Хотя для смертельного рабдомиолиза уровень КФК оказался совсем невысоким, именно этот тест удостоверил правильный диагноз. К сожалению, не удалось убедить лишь патологоанатома: небольшие участки ожога II степени, возникшие при согревании после операции, на фоне обширных некрозов мышц и неспецифических органных изменений послужили основанием для заключения о… синдроме Лайелла!

Второе наше наблюдение касается больного С., 53 лет, подвершегося экстренной лапароскопической аппендэктомии. Была выполнена общая многокомпонентная анестезия с ИВЛ по эндотрахеальной методике с применением кетамина. Во время индукции отмечены медленное развитие недеполяризующего блока и слабовыраженный тризм. В конце операции для облегчения извлечения препарата и ушивания раны ввели 100 мг сукцинилхолина. Пациент своевременно восстановил сознание, однако обращали на себя внимание тахикардия (до 110 мин–1 ) и необычное состояние мышечного тонуса: при перекладывании с операционного стола тело больного производило впечатление "деревянного". Тем не менее, генерализованная мышечная ригидность не мешала больному адекватно дышать и выполнять команды. Больной на один час был оставлен в операционной для наблюдения за состоянием. После перевода в палату профильного отделения в течение трех суток у пациента наблюдалась субфебрильная лихорадка (37,2–37,6 °С), сохранялась скованность и высокий тонус мышц, максимально выраженный в первые сутки после операции. В биохимическом анализе крови выявлено повышение КФК-ММ от 467 ед/л до 755 ед/л с максимумом значения в первые сутки после окончания оперативного вмешательства. Больной выписан из стационара на пятнадцатый день.

Из анамнеза выяснено, что пациент неоднократно замечал у себя гиперпирексию при незначительных инфекциях. Во время лихорадки, при высоком уровне физических нагрузок, а также после приема кофе у него неоднократно появлялось чувство напряженности и одеревенелости в спине и «зажатость» в кистях рук. Подобные явления наблюдаются и у его старшего брата. Отметим, что ни одному из живых родственников больного общая анестезия не проводилась.

Через месяц после выписки из стационара больной был дополнительно обследован. После велоэргометрической пробы выявлено аномальное повышение цифр КФК-ММ до 210 ед/л , а также повышение цифр ионизированного Са2+ в плазме. УЗИ икроножной мышцы показало ее атипичное строение, проявляющееся грубой волокнистостью и большим количеством соединительнотканных перегородок, эхокардиография показала необычно малые размеры сердца в сочетании с гипертрофией левого желудочка.

В третьем наблюдении у больного Т., 32 лет, развился тризм в ответ на введение сукцинилхолина. К счастью для пациента, анестезиолог оказался хорошо знаком с клиникой ЗГ, поэтому отказался от интубации, не использовал далее триггерные препараты, и провел аппденэктомию на внутривенной анестезии. В послеоперационном периоде у больного отмечалась темная моча и резкая болезненность практически всех мышечных групп при движениях и пальпации; вначале он совсем не мог ходить, затем начал передвигаться с палочкой. Постепенное восстановление наступило в течение недели. К сожалению, уровень КФК у этого пациента остался нам неизвестен.

При расспросе оказалось, что больной хорошо осведомлен о необычном поведении своих мышц: они регулярно деревенеют, когда он голоден, при самой небольшой лихорадке, а после употребления кофе кисти рук невозможно разогнуть. В возрасте 5 лет больной вне всякой связи с анестезией перенес типичный криз рабдомиолиза с мышечной ригидностью, лихорадкой и темной мочой. По поводу этих жалоб он обращался к неврологам, однако, сделав МРТ и энцефалограмму, его отпустили «с миром». Отметим, что пациент правильно характеризует свои ощущения, не употребляя слово «судороги» .

К сожалению, ни одно из наших наблюдений не было верифицировано должным образом. Дело в том, что международные протоколы предполагают для удостоверения каждого случая ЗГ недоступный в нашей стране тест in vitro : биоптат мышцы подозреваемого инкубируют в специальной среде с триггерами – галотаном и кофеином, регистрируя его сокращение. Если случай не подтвержден контрактурой мышцы в условиях такого эксперимента, ни один зарубежный журнал даже не принимает к публикации его описание.

Таким образом, во время анестезии и после нее врач должен быть всегда насторожен в плане атипичных форм ЗГ, имея в виду:

•  Анамнестические указания на необычное поведение мышц;

•  Применение сукцинилхолина или галогенсодержащих анестетиков;

•  Тризм или «одервенелость» мышц в любые сроки после анестезии;

•  Резкий подъем PCO2 на выдохе, не связанный с режимом ИВЛ и/или необъяснимые признаки гипоксии (тахиаритмии, цианоз, ацидоз);

•  Гиперкалиемия и гиперкальциемия;

•  В последующем – резкое повышение уровня КФК.

Необходимо помнить, что своевременный диагноз ЗГ и раннее начало терапии ex juvantibus увеличивают шансы пациента на выживание.

В то же время, внедряя сегодня в России современную ингаляционную анестезию, мы должны предпринять дальнейшие, логичные и совершенно необходимые шаги – добиться регистрация в стране дантролена и создать хотя бы один центр по диагностике и консультированию случаев ЗГ.

Список литературы:

1. Brewer G.E., Gibson C.L. Heat-stroke as a post-operative complication // JAMA. - 1900. - Vol. 35. - P. 1 685.

2 . [ Britt B . A .] Бритт Б.А. Злокачественная гипертермия // В кн.: Осложнения анестезии. Под ред. Ф.К.Оркина и Л.Х. Купермана. Пер . с англ . - М .: Медицина , 1985. - Том 1. - С . 245-277.

3. Brownell A.K.W. Malignant huperthermia; relationship to other diseases // Br. J. Anaesth. - 1988. - Vol . 60. - p. 303-308.

4. Denborough M.A., Lovell R.R.H. Anaesthetic deaths in a family // Lancet. - 1960. - №2. - P . 45.

5. Moschcowitz A.V. Postoperative heatstroke // Surg. Gynecol . Obstet . - 1916. - Vol . 23. - P. 443-451.

6. Ombredanne L., Armigeat J. Le syndrome de paleur et hyperthermie chez les nourissons operes // Presse Med. - 1929. - Vol. 37. - P. 1345.

7. Wappler F . Malignant hyperthermia // Eur . J . Anaesth . - 2001. - Vol . 18. - P. 632-652.

ACUTE RHABDOMYOLYSIS:

AN ACTUAL PROBLEM OF ANAESTHESIOLOGY AND INTENSIVE CARE

A.A. Triadsky, K.M. Lebedinsky, V.A. Mazurok

St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies

The authors once again pointed out the problem of acute rhabdomyolysis, the actuality of which is rising by the renaissance of inhalational anaesthesia, pronounced by the Federation of Anaesthesiologists and Intensive Care specialists of Russia . Discussing the pathogenesis, clinic, diagnosis and treatment of malignant hyperthermia (MH), the authors emphasize the prevalence of its atypical forms, 3 cases of which they describe briefly. The necessity for Russia of Dantrolene registration and national MH-center establishing is the main idea of the article.

 

© А.А. Триадский, К.М. Лебединский, В.А. Мазурок, 2006

 

Комментарии на злобу дня
Page with essential information in English
Свежие и обновленные материалы сайта